BMS Ipilimumab Yervoy 50mg/10mL tabletten Darmkanker, niercelcarcinoom, melanoom, hepatocellulair carcinoom, niet-kleincellulaire longkanker, kwaadaardig pleuraal mesothelioom voor kanker in stadium 1 2 3

[Name van het geneesmiddel]

Algemene naam: Ipilimumab injectie

Handelsnaam: YERVOY®/YERVOY®

Engels naam: Ipilimumab Injection

Chinese Pinyin: Yipimu Dankang Zhusheye

[Aanwijzingen]

Maligne pleurale mesothelioom (MPM)

Dit product in combinatie met nivolumab is geïndiceerd voor volwassen patiënten met niet-resecteerbaar, behandeling naïef, niet-epitheeloïde maligne pleurale mesothelioom.

Deze indicatie kreeg voorwaardelijke goedkeuring op basis van een analyse van proefpersonen met niet-epitheloïde maligne pleurale mesothelioom in het klinische onderzoek CheckMate 743.De volledige goedkeuring van deze indicatie zal afhangen van latere klinische onderzoeken om het klinische voordeel van dit product bij de Chinese bevolking te bevestigen (zie [Klinieke onderzoeken]).

[Dosering]

Dit product wordt gecombineerd met nivolumab bij de behandeling van maligne pleurale mesothelioom

De aanbevolen dosis van dit product is 1 mg/kg, eenmaal om de 6 weken, als een 30 minuten durende intraveneuze infusie, gecombineerd met 360 mg nivolumab, eenmaal om de 3 weken, of gecombineerd met 3 mg/kg nivolumab.Intravenous infusie gedurende 30 minuten eenmaal in de 2 weken totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, of tot 24 maanden bij patiënten zonder progressie van de ziekte.

▼ Tabel 1: Aanbevolen doseringen en infusietijden van ipilimumab en nivolumab combinatietherapie

Indicaties Aanbevolen dosering en infusietijd
kwaadaardig pleuraal mesothelioom Ipilimumab 1 mg/kg, eens in 6 weken, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten
Nivolumab

360 mg, eens in de 3 weken, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten of

3 mg/kg, eenmaal elke 2 weken, intraveneus toegediend gedurende 30 minuten

Er zijn atypische reacties waargenomen (zoals tijdelijke tumorvergroting of het verschijnen van nieuwe kleine laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door tumorkrimp).Voor patiënten die klinisch stabiel zijn en voorlopige aanwijzingen hebben van ziekteprogressieHet wordt aanbevolen de behandeling met dit product in combinatie met nivolumab voort te zetten totdat de ziekteprogressie is bevestigd.

Leverfunctietests (LFT' s) en schildklierfunctietests moeten worden beoordeeld bij uitgangspunt en vóór elke dosis van dit product.alle tekenen of symptomen van immuungerelateerde bijwerkingen (inclusief diarree en colitis) moeten worden geëvalueerd tijdens de behandeling met dit product.

Permanent stoppen met de behandeling met ipilimumab of de dosering opschorten

Het beheer van immuungerelateerde bijwerkingen kan vereisen dat de behandeling met ipilimumab wordt onderbroken of permanent wordt gestaakt en dat systemische hoge doses corticosteroïden worden toegediend.In sommige gevallenHet is niet aanbevolen om de dosering te verhogen of te verlagen.Dosissuspensiëring of stopzetting kan nodig zijn op basis van individuele patiëntveiligheid en verdraagbaarheid..

Guidelines for permanently discontinuing or suspending treatment with ipilimumab in combination with nivolumab or during the second phase after combination therapy ( nivolumab monotherapy) are described in Table 2 .

Tabel 2: Aanbevolen behandelingswijzigingen voor combinatietherapie met nivolumab of in de tweede fase na combinatietherapie (nivolumab monotherapie)

Immuungerelateerde bijwerkingen ernst Behandelingsplan
Immuungerelateerde longontsteking graad 2 longontsteking Houd de medicatie in totdat de symptomen verdwijnen, de afwijkingen in de beeldvorming verbeteren en de corticosteroïde therapie is voltooid
Pneumonie van graad 3 of 4 permanent invalide
Immuungerelateerde colitis Graad 2 diarree of colitis Houd de medicatie in totdat de symptomen verdwijnen en corticosteroïde therapie (indien nodig) is beëindigd
Diarree van graad 3 of 4 of colitis met blijvende invaliditeit
Immuungerelateerde hepatitis Grade 2 verhoging van aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT),of totale bilirubine Houd de medicatie in totdat de laboratoriumwaarden terugkeren naar de uitgangswaarden en corticosteroïde therapie (indien nodig) is beëindigd
Verhoging van AST, ALT of totale bilirubine van graad 3 of 4 permanent uitgeschakeld
Immuungerelateerde nephritis en nierfunctiestoornissen Graad 2 of 3 creatinineverhoging Houd de medicatie in totdat de creatinine terugkeert tot de uitgangspunt en corticosteroïde therapie wordt gestaakt
Graad 4 creatinineverhoging permanent uitgeschakeld
Immuungerelateerde endocriene aandoeningen

Symptomatische hypothyreoïdie van graad 2 of 3, hyperthyreoïdie, hypophysis

Bijnierinsufficiëntie van graad 2

Houd de medicatie in totdat de symptomen zijn verdwenen en de corticosteroïde therapie (indien nodig om acute ontstekingsverschijnselen aan te pakken) is voltooid.
stadium 3 diabetes Wanneer u een hormoonvervangende therapie ondergaat, moet de behandeling worden voortgezet zolang er geen symptomen zijn.

Hypothyreoïdie van graad 4

Hyperthyreoïdie van graad 4

Hypophysitis van graad 4

Bijnierinsufficiëntie van graad 3 of 4

fase 4 diabetes

permanent gehandicapt
Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid Graad 3 huiduitslag Houd de medicatie in totdat de symptomen zijn verdwenen en de corticosteroïde therapie is voltooid
Graad 4 huiduitslag Behandeling permanent stopzetten
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) permanent uitgeschakeld
Immuungerelateerde myocarditis Grade 2 myocarditis Houd de medicatie in totdat de symptomen zijn verdwenen en de corticosteroïde therapie is voltooid
Grade 3 of 4 myocarditis met blijvende invaliditeit
Andere immuungerelateerde bijwerkingen Niveau 3 (eerste voorkomen)

Graad 4 of recidiverende graad 3; aanhoudende respons van graad 2 of 3 ondanks wijziging van de behandeling;

De corticosteroïde dosis kan niet worden verlaagd tot 10 mg prednison per dag of gelijkwaardig.

permanent gehandicapt

Opmerking: de toxiciteitscategorie werd bepaald volgens de Common Terminology Criteria for Assessment of Adverse Events van het National Cancer Institute versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Voor aanbevelingen voor het gebruik van hormoonvervangende therapie, zie [Voorzorgsmaatregelen].

b Bij patiënten die eerder een immuungerelateerde myocarditis hebben ervaren, is de veiligheid van het opnieuw toedienen van dit product in combinatie met nivolumab niet vastgesteld.

De combinatietherapie met dit product en nivolumab dient definitief te worden gestaakt in de volgende situaties:

Bijwerkingen van graad 4 of recidiverende bijwerkingen van graad 3;

Bijwerkingen van graad 2 of 3 die aanhouden ondanks wijzigingen in de behandeling.

Wanneer dit geneesmiddel gelijktijdig wordt toegediend met nivolumab, moet het andere geneesmiddel tegelijkertijd worden gestaakt als een van beide geneesmiddelen wordt gestaakt.De combinatietherapie of nivolumab monotherapie moet opnieuw worden gestart op basis van de individuele beoordeling van de patiënt..

Speciale groepen

Pediatrische populatie: de veiligheid en werkzaamheid van dit product bij de pediatrische populatie zijn niet vastgesteld.

Geriatrische populatie: er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid gerapporteerd tussen oudere patiënten (≥ 65 jaar) en jongere patiënten (< 65 jaar).

Nierinsufficiëntie: de veiligheid en werkzaamheid van dit product zijn niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing vereist..

De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab zijn niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie.Bij patiënten met milde leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing vereist.Dit product dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met transaminasespiegels ≥ 5 keer de grenswaarde of bilirubine > 3 keer de grenswaarde.

Doseringsmethode

Dit product is uitsluitend bestemd voor intraveneuze injectie.

Dit product kan worden gebruikt voor intraveneuze infusie zonder verdunning, of kan worden verdund met natriumchloride oplossing voor injectie (9 mg/ml, 0,9%) of glucose oplossing voor injectie (50 mg/ml,5%) tot een concentratie van 1-4 mg/ml voor infusie..

Dit product mag niet worden toegediend als een intraveneuze push of een enkele snelle intraveneuze injectie.

Gebruik voor elke infusie een afzonderlijke infusiesak en filter.

[Nevage reacties]

Maligne pleurale mesothelioom (MPM)

In de gegevensset van ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg in MPM (n = 300, minimale follow-up van 17,4 maanden) waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) Huiduitslag (25%), vermoeidheid (22%), diarree (21%),pruritus (16%)De meeste bijwerkingen waren mild tot matig (1 niveau of niveau 2).

▼ Dit product 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg voor de behandeling van MPM*

Bloed- en lymfestelselziekten onbekend Hemofagocytische lymphohistiocytose
ziekten van het immuunsysteem veel voorkomende Infuusgerelateerde reacties, overgevoeligheidsreacties
onbekende afstoting van een transplantatie van een vast orgaan
Endocrine aandoeningen Heel vaak Hypothyreoïdie
veel voorkomende Hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypophysisitis, hypopituitarisme
Af en toe schildklierontsteking
Stofwisselings- en voedingsziekten vaak verminderde eetlust
Lever- en galstelselziekten veel voorkomende hepatitis
Verschillende neurologische ziekten ontmoeten af en toe encefalitis
hartziekten soms myocarditis
Gewoonlijke longontsteking
Aandoeningen van het maagdarmstelsel Heel vaak Diarree, misselijkheid
veel voorkomend Obstipatie, colitis, pancreatitis
Huidaandoeningen en onderhuidse weefsels Zeer vaak Huiduitslag, jeuk
Verschillende aandoeningen van het bewegings- en bindweefsel veel voorkomende spier- en bewegingspijn, artritis
soms Myositis
Nier- en urinewegziekten vaak acute nierletsel
Af en toe Nierfalen
Systemische ziekten en verschillende reacties op de plaats van toediening Heel vaak vermoeidheid
Verscheidene onderzoeken Zeer vaak Verhoogde AST, verhoogde ALT, verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde lipase, verhoogde amylase, verhoogde creatinine, hyperglycemie, lymfopenie, bloedarmoede, hypercalcemiehypocalcemie, hyperpotasemie, hypokaliëmie, hyponatremie, hypomagnesemie
veel voorkomend Verhoogde totale bilirubine, hypoglykemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, hypernatremie, hypermagnesemie

De term laboratoriumfrequentie weerspiegelt het aandeel patiënten waarvan de resultaten van de laboratoriumtests verslechterden ten opzichte van de uitgangsresultaten.

Huiduitslag is een algemene term die maculopapulaire huiduitslag, roodbloedige huiduitslag, pruritische huiduitslag, folliculaire huiduitslag, maculaire huiduitslag, morbilliforme huiduitslag, papule, pustule huiduitslag, papulosquameuze huiduitslag, vesiculaire huiduitslag omvat,gegeneraliseerde huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, dermatitis, acneiforme dermatitis, atopische dermatitis, atopische dermatitis, bollige dermatitis, exfoliatieve dermatitis, psoriatische dermatitis,Drugsontsteking en pemphigoïde.

Spier- en skeletspijn is een algemene term die rugpijn, botpijn, borstpijn, spier- en skeletspijn, spier- en skeletspijn, myalgie, nekpijn, ledematenpijn en ruggengraatpijn omvat.

Immuungerelateerde gastro-intestinale systemische reacties

Dit product wordt geassocieerd met ernstige immuungerelateerde gastro-intestinale reacties.Sterfte door gastro-intestinale perforatie werd gemeld bij < 1% van de patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met gp100..

Diarree en colitis (eventuele ernst) werden gemeld bij respectievelijk 27% en 8% van de patiënten in de ipilimumab 3 mg/kg monotherapie groep.De incidentie van ernstige (graad 3 of 4) diarree en ernstige (graad 3 of 4) colitis was beide 5%De mediane tijd van het begin van de behandeling tot de ontwikkeling van ernstige of fatale (graad 3-5) immuungerelateerde gastro-intestinale reacties was 8 weken (bereik 5-13 weken).Volgens de richtlijnen voor het beheer van het protocolDe meeste patiënten (90%) hadden een respons (gedefinieerd als vermindering tot mild [graad 1] of beter of tot de uitgangswaarde), met een mediane tijd van het begin tot de respons van 4 weken (bereik 0,6-22 weken).In klinische proeven, immuungerelateerde colitis is geassocieerd met aanwijzingen van inflammatie van de slijmvliezen (met of zonder ulceratie) en infiltratie van lymfocyten en neutrofielen.

Immuungerelateerde colitis

De incidentie van diarree of colitis was 22,0% (66/300) van MPM-patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg.3% (22/300) en 5De mediane tijd tot aanvang was 3,9 maanden (bereik: 0,0-21,7).

Immuun gerelateerde longontsteking

De incidentie van longontsteking, inclusief interstitiële longziekte, was 6,7% (20/300) bij patiënten met MPM die nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg kregen.De incidentie van graad 2 en 3 gebeurtenissen was 5De mediane tijd tot aanvang was 1,8 maanden (bereik: 0, 3 - 20, 8). zestien patiënten (80%) hadden remissie, met een mediane tijd tot remissie van 6, 1 weken (bereik: 1.1-113.1+).

Immuungerelateerde levertoxiciteit

Fataal leverfalen is gemeld bij < 1% van de patiënten die ipilimumab 3 mg/kg in monotherapie kregen.

Er werden geen ernstige (graad 3 of 4) AST- of ALT-verhogingen gerapporteerd.De tijd van het begin van de behandeling tot het begin van matige tot ernstige of fatale (graad 2-5) immuungerelateerde levertoxiciteit varieerde van 3 tot 9 weken.Volgens de in het protocol gespecificeerde behandelingsrichtlijnen varieerde de tijd van aanvang tot resolutie van 0,7 tot 2 weken.De leverbiopsie van patiënten met immuungerelateerde hepatotoxiciteit toonde aan dat er sprake was van acute ontsteking (neutrofielen) of een, lymfocyten en macrofagen).

Immune-related hepatotoxicity occurred more frequently in patients who received higher than recommended doses of dacarbazine in combination with dacarbazine than in patients who received dacarbazine at 3 mg/kg as monotherapy.

De incidentie van abnormale leverfunctietests was 12,0% (36/300) van MPM-patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg.en 4 gebeurtenissen waren 1De mediane tijd tot aanvang was 1,8 maanden (bereik: 0,5 tot 20,3).1 week (bereik: 1,0-78,3+).

Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid

Dit product is geassocieerd met ernstige huidreacties die mogelijk immuungerelateerd zijn.Fatale toxische epidermale necrolyse (inclusief SJS) is gemeld bij < 1% van de patiënten die behandeld werden met dit product in combinatie met gp100 (zie Farmacologie en Toxicologie)Er zijn zeer zelden geneesmiddelreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) gemeld tijdens klinische onderzoeken en post-marketing gebruik van ipilimumab.Af en toe zijn gevallen van pemphigoïde gemeld tijdens postmarketing gebruik..

Huiduitslag en pruritus (van welke ernst dan ook) werden gemeld bij respectievelijk 26% van de patiënten in de monotherapie groep van 3 mg/kg.Ipilimumab-geïnduceerde huiduitslag en pruritus zijn meestal mild (graad 1) of matig (graad 2)De mediane tijd van het begin van de behandeling tot de ontwikkeling van matige tot ernstige of fatale (graad 2-5) huidafwijkingen was 3 weken (bereik 0.9-16)De meerderheid van de gevallen (87%) bereikte een respons volgens de protocolmanagementrichtlijnen, met een mediane tijd van het begin tot de respons van 5 weken (bereik 0,6-29 weken).

De incidentie van huiduitslag was 36,0% (108/300) bij MPM-patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg.0% (9/300)Bij 71 patiënten (66,4%) was er remissie en de mediane tijd tot remissie was 12,1 weken (range: 0,4-146,4+).

Immuun gerelateerde reacties van het zenuwstelsel

Dit product wordt geassocieerd met ernstige immuun gerelateerde neurologische reacties.Fataal Guillain-Barré-syndroom is gemeld bij < 1% van de patiënten die 3 mg/kg van dit product kregen in combinatie met gp100Myasthenia gravis-achtige symptomen werden ook gemeld bij < 1% van de patiënten die hoge doses ipilimumab kregen in klinische studies.

Immuungerelateerde nephritis en nierfunctiestoornissen

Nierinsufficiëntie vond plaats bij 5,0% (15/300) van de MPM-patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg.3% (4/300)Twaalf patiënten (80,0%) hadden remissie en de mediane tijd tot remissie was 6,1 weken (range: 0,9-126,4+).

Immuungerelateerde endocriene aandoeningen

Bij 4% van de patiënten in de 3 mg/kg monotherapiegroep traden hypopituïtarisme (van welke ernst dan ook) en bij 2% van de patiënten bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie (van welke ernst dan ook) op.De frequentie van ernstig (graad 3 of 4) hypopituitarisme is 3%Er is geen melding gemaakt van ernstige of zeer ernstige (graad 3 of 4) bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.De tijd tot aanvang van matige tot zeer ernstige (graad 2-4) immuungerelateerde endocriene stoornissen varieerde van 7 tot bijna 20 weken na aanvang van de behandeling.Immuungerelateerde endocriene aandoeningen waargenomen in klinische onderzoeken worden vaak behandeld met hormoonvervangende therapie.

Schildklieraandoeningen traden op bij 14% (43/300) van de MPM-patiënten die behandeld werden met nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg.3% (28/300) en 1De incidentie van graad 2 gebeurtenissen was 1,3% (4/300). De incidentie van graad 2 en 3 hypopituitarisme was 1,0% (3/300) en 1,0% (3/300).0% (3/300)De incidentie van graad 2 en graad 3 bijnierinsufficiëntie was respectievelijk 1,7% (5/300) en 0,3% (1/300).De mediane tijd tot het begin van de endocrinopathie was 2De tijd tot het begin van de remissie varieerde van 0,3 tot 144,1+ weken.

reactie bij infusie

Bij MPM-patiënten die nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg kregen, was de incidentie van overgevoeligheidsreacties/infusie-reacties 12% (36/300); 5,0% (15/300) en 1.3% (4/300) van de patiënten meldde gevallen van graad 2 en 3, respectievelijk.

Laboratoriale afwijkingen bij combinatietherapie met nivolumab

Bij patiënten met MPM die nivolumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg kregen, bleek dat de dosis van nivolumab in combinatie met nivolumab 1 mg/kg was.het aandeel patiënten met verslechtering van de baseline naar graad 3 of 4 laboratoriumafwijkingen was als volgt:: bloedarmoede 2,4%, trombocytopenie en leukopenie was 1,0%, lymfocyten daalden met 8,4%, neutrofielen daalden met 1,3%, alkalische fosfatase steeg met 3,1%, AST en ALT steeg met 7,1%,en totale bilirubine met 1.7%. In het geval van hyperglycemie, verhoogde creatinine met 0,3%, hyperglycemie met 2,8%, amylase met 5,4%, lipase met 12,8%, hypernatremie met 0,7%, hyponatremie met 8,1%, hyperkalemie met 4,1%, hypokalcemie met 2,0% en hypokalcemie met 0.3%.

Immunogeniteit - Wereldwijde patiëntgegevens

In fase 2 en 3 klinische onderzoeken ontwikkelden zich antilichamen tegen ipilimumab bij minder dan 2% van de patiënten met gevorderd melanoom die met ipilimumab werden behandeld.Deze patiënten vertoonden geen overgevoeligheid of anafylaxie bij of na de infusie.Er werden geen neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab gedetecteerd.

De incidentie van antilichamen tegen ipilimumab was 13,7% bij patiënten die ipilimumab in combinatie met nivolumab kregen en die konden worden geëvalueerd op antilichamen tegen ipilimumab.De incidentie van neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab was 0.4%. bij patiënten die kunnen worden beoordeeld op de aanwezigheid van anti-nivolumab-antilichamen,Nivolumab 3 mg/kg om de 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg om de 6 weken De incidentie van monoclonale antilichaamcellen was 25 mg/kg.De incidentie van neutraliserende antilichamen tegen nivolumab was 0,7% wanneer nivolumab 3 mg/kg om de 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg om de 6 weken werden toegediend.

Toen ipilimumab in combinatie met nivolumab werd gebruikt,De clearance van ipilimumab bleef ongewijzigd in de aanwezigheid van anti-ipilimumab-antilichamen en er was geen bewijs van een verandering in het toxiciteitsprofiel..

Immunogeniteit-gegevens van Chinese patiënten

In de Chinese studies CA184247 en CA184248, onder patiënten die konden worden geëvalueerd op anti-medicijn-antistoffen (23 patiënten in de CA184247-studie en 121 patiënten in de CA184248-studie),1 en 10 patiënten (10% en 8.3%) die ipilimumab kregen, respectievelijk 3 mg/kg om de 3 weken en 2 (15,4%) proefpersonen die 10 mg/kg om de 3 weken kregen, testten positief.Er werden geen patiënten positief gevonden voor anti- ipilimumab neutraliserende antilichamen..

In de Chinese studie CA209672, onder Chinese patiënten die behandeld werden met nivolumab plus ipilimumab, waren 25 patiënten evalueerbaar op de aanwezigheid van nivolumab en ipilimumab anti-medicijn antilichamen.Drie patiënten (12%) ontwikkelden tijdens de behandeling positieve anti-nivolumab-antilichamen.Wanneer nivolumab in combinatie met ipilimumab werd toegediend, bleek dat er een aantal patiënten met nivolumab in combinatie met nivolumab waren en dat 1 patiënt positief anti-nivolumab-neutraliserende antilichamen ontwikkelde.Geen patiënt ontwikkelde tijdens de behandeling positieve anti-ipilimumab-antistoffen of anti-ipilimumab-neutraliserende antilichamen..

Bij patiënten met antistofpositieve reacties op geneesmiddelen werden geen allergische of infusiegerelateerde reacties opgemerkt.

[Opbergen]

Bewaren in koelkast (2°C-8°C).

Niet bevriezen.

Bewaren in de originele verpakking, uit de buurt van licht.

Niet geopend

36 maanden

Na opening

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het geneesmiddel, zodra het is geopend, onmiddellijk te worden geïnfuseerd of verdund voor infusie.Het is aangetoond dat onverdunde of verdunde oplossingen (1-4 mg/ml) chemisch en fysiek stabiel blijven op het moment van gebruik gedurende 24 uur bij 25°C en 2°C-8°CIndien niet voor onmiddellijk gebruik, kunnen infusieoplossingen (onverdund of verdund) maximaal 24 uur in de koelkast (2°C-8°C) of bij kamertemperatuur (20°C-25°C) worden bewaard.